Xin giới thiệu đến các bạn một nghiên cứu khác về 2019-nCoV của Zhijian Xu và cộng sự tại Trung tâm Khám phá và Thiết kế thuốc ở Thượng Hải.

Xin lưu ý: những kết quả nghiên cứu dưới đây chưa được bình duyệt (not peer-reviewed). Đây là một nghiên cứu sàng lọc trên máy tính, bất kỳ thuốc nào được liệt kê dưới đây chưa thể kết luận là thuốc điều trị hữu hiệu cho 2019-nCoV mà cần có thêm nhiều nghiên cứu về tính hiệu quả và độ an toàn.

Trình tự protease của 2019-nCoV giống đến 96% protease của virus SARS (Hình 1). Các tác giả đã sử dụng cấu trúc 3D của protease SARS (PDB ID: 2GTB) làm mẫu để xây dựng cấu trúc tương đồng (homology) cho protease của 2019-nCoV.

SARS&2019-nCoVproteasesequence

Hình 1. So sánh trình tự acid amin protease của SARS và 2019-nCoV

Sau đó, họ dùng cơ sở dữ liệu là 1903 thuốc phân tử nhỏ để dock vào protease này bằng phần mềm AutoDock Vina. Kết quả có 672 chất có điểm số tốt hơn -7,0 kcal/mol. Bên cạnh điểm số docking của mỗi thuốc, các tác giả còn sử dụng giá “3D similarity” để so sánh sự gắn kết của các thuốc này với 2019-nCoV protase với sự gắn kết của các chất ức chế đã biết (bằng thực nghiệm) với protease của virus SARS. Sau khi xem xét cẩn thận, họ chọn 15 thuốc để nghiên cứu sâu hơn (Hình 2).

Top15

Hình 2. Top 15 thuốc tốt nhất sau khi docking & so sánh 3D similarity

Vì có nhiều cấu trúc protease khác nhau của virus SARS trên Ngân hàng dữ liệu protein, các tác giả đã cẩn thận xây dựng thêm 10 cấu trúc homology khác của 2019-nCoV protease và dock lại 15 thuốc ở trên.

Kết quả họ thu được top 6 thuốc gồm nelfinavir, pitavastatin, perampanel, praziquantel, zopiclone, eszopiclone (Hình 3). Các tác giả chọn 4 thuốc đầu tiên để tính năng lượng tự do liên kết, vì 2 thuốc sau là thuốc ngủ, họ cho rằng không phù hợp để điều trị viêm phổi do virus.

Top6

Hình 3. Top 6 thuốc có kết quả docking tốt nhất trong nghiên cứu

Mô phỏng động lực học phân tử và tính toán năng lượng tự do liên kết (Hình 4), các tác giả kết luận nelfinavir có sự gắn kết mạnh nhất với 2019-nCoV protease (Binding Free Energy = -9.42±0.04 kcal/mol). Hình ảnh sự gắn kết của nelfinavir với enzym được minh họa ở Hình 5).

Nangluongtudo

Hình 4. Kết quả tính năng lượng liên kết tự do

Nelfinavir

Hình 5. Sự gắn kết của nelfinavir với 2019-nCoV protease

Nelfinavir (biệt dược VIRACEPT) là thuốc ức chế HIV-1 protease của Roche được chấp thuận sử dụng trên lâm sàng từ năm 1997.

Viracept

Tài liệu tham khảo:

  1. Zhijian Xu, Cheng Peng, Yulong Shi, Zhengdan Zhu, Kaijie Mu, Xiaoyu Wang, Weiliang Zhu (2020), Nelfinavir was predicted to be a potential inhibitor of 2019-nCov main protease by an integrative approach combining homology modelling, molecular docking and binding free energy calculation, http://dx.doi.org/10.1101/2020.01.27.921627.
  2. https://en.wikipedia.org/wiki/Nelfinavir

Posted by Tan Thanh MAI

Lecturer at University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh city, Vietnam

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s